. 2

 

1-1- صرع. 2

 

1-2- طبقه ­بندی تشنج­های صرعی. 2

 

1-3- مکانیسم تشنج­های صرعی. 4

 

1-4- کانال­های یونی دخیل در صرع. 5

 

1-4-1-  کانال­های کلسیمی T- Type. 6

 

1-5- داروهای کنترل صرع. 7

 

1-5-1-  مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید. 8

 

1-6-  مکانیسم­های اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی. 9

 

1-7- افسردگی. 10

 

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی.. 11

 

1-7-2-  علل بروز. 11

 

1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع. 12

 

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی.. 14

 

1-7-5-  نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی.. 14

 

1-8- فلوکستین. 15

 

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین.. 16

 

1-9- هسته سجافی پشتی. 18

 

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی.. 18

 

1-10- اضطراب.. 19

 

1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب.. 19

 

1-11- مرگ سلولی. 20

 

1-12- آپاپتوز 21

 

1-12-1-  نقش آپاپتوز. 22

 

1-13- کاسپازها 22

 

1-13-1-  انواع کاسپازها 23

 

1-13-2- کاسپاز 3.. 23

 

فصل دوم : بر تحقیقات گذشته

 

2- مرروی بر تحقیقات گذشته. 11

 

2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز 11

 

2-2-  عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکننده­ های کانال­های کلسیمی. 14

 

2-3- هدف.. 16

 

فصل سوم : مواد و روش­ها

 

3- مواد و روش­ها 56

 

3-1- مواد مورد نیاز 56

 

3-2- وسایل و دستگاه­ها 57

 

3-3- روش انجام کار 57

 

3-4- آزمون حرکتی Open field. 59

 

3-5- ماز بعلاوه مرتفع. 61

 

3-6- آزمون شنای اجباری. 62

 

3-7- آماده ­سازی محلول­های پرفیوژن. 64

 

3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه. 64

 

3-7-2- برش‌گیری.. 65

 

3-7-3- ایمونوهیستوشیمی.. 66

 

3-7-4- مطالعه میکروسکوپی.. 67

 

3-8- آنالیز آماری. 67

 

فصل چهارم : نتایج

 

4- نتایج. 69

 

4-1 مطالعه فعالیت حرکتی. 69

 

4-2- اضطراب.. 71

 

4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری. 72

 

4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ تکوین بر ناحیه­ی سجافی پشتی. 78

 

 

 

فصل پنجم : بحث و نتیجه ­گیری

 

5- بحث و نتیجه ­گیری. 83

 

منابع و مأخذ………………………………………………………………………. 86

 

 

 

 فهرست نمودارها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                         صفحه

 

نمودار 4-1-  مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های نر در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 69

 

نمودار 4-2- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های ماده در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 70

 

نمودار 4-3-  مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 71

 

نمودار 4-4- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های ماده  گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 72

 

نمودار 4-5-  مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 73

 

نمودار 4-6- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین  موش­های ماده گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 74

 

نمودار 4-7- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 75

 

 

نمودار 4-8- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 76

 

نمودار 4-9- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 77

 

نمودار 4-10- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین
موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 78

 

نمودار 4-11- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 79

 

نمودار 4-12- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست شکل­ها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                                صفحه

 

شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید. 9

 

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین.. 16

 

شکل 3-1- تست اسمیر (اسپرم­های موش صحرایی) 59

 

شکل 3-2- دستگاه تست فعالیت حرکتی.. 60

 

شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع.. 61

 

شکل 3-4- آزمون شنای اجباری.. 63

 

شکل 3-5- پرفیوژن.. 65

 

شکل 4-1-  هسته سجافی پشتی در گروه­های کنترل، شاهد و تیمار. 81

 

مقدّمه

 

 

 

 

 

1-1- صرع

 

 

 

صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیر­طبیعی و بیش از حدّ مغز می­باشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز می­ کند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی

 

 

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بین ­المللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقه ­بندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج­ها به دست آمده است. تقسیم ­بندی عمده در این طبقه ­بندی شامل
تشنج­های جزئی و فراگیر است. در تشنج­های جزئی، تخلیه­های الکتریکی غیر­طبیعی در
ناحیه­ای موضعی از مغز شروع می­شوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار می­گیرد. این تخلیه­ها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنج­ها فراگیر شوند (تشنج­های فراگیر ثانویه[1]). در تشنج­های فراگیر، تشنج­ها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع می­شوند. تشنج­های جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده می­شوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده[2] و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده[3] نامیده می­ شود. تشنج­های فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوه­ای بدن را تحت تأثیر قرار می­ دهند توصیف می­شوند، با این حال در همه آن­ها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. این­ها شامل تشنج­های غائب[4]، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
می­باشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده می­ شود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).

 

از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایع­تر است. این بیماری به واسطه دوره­ های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل می­ شود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دوره­ های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص می­ شود. تحریک­پذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره­ های فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورون­های گابائرژیک هسته­های تالاموکورتیکال است که کانال­های کلسیمی نوع  Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا می­ کنند (Coulter et al., 1989).

 

جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای  GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری می­ شود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).

 

به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم[5]، اتوسوکسیماید[6] و لاموتریژین[7]  است (Matricardi et al., 2014).

 

[1] Secondry generalized seizures

 

[2] Simple seizure

 

[3] Complex seizure

 

[4] Absence seizures

 

[5] Valproate sodium

 

[6] Ethosuximide

 

[7] Lamotrigine