. 2

 

1-1- صرع. 2

 

1-2- طبقه ­بندی تشنج­های صرعی. 2

 

1-3- مکانیسم تشنج­های صرعی. 4

 

1-4- کانال­های یونی دخیل در صرع. 5

 

1-4-1-  کانال­های کلسیمی T- Type. 6

 

1-5- داروهای کنترل صرع. 7

 

1-5-1-  مکانیسم عملکرد اتوسوکسیماید. 8

 

1-6-  مکانیسم­های اساسی عوارض جانبی داروهای ضدصرع در دوران جنینی. 9

 

1-7- افسردگی. 10

 

1-7-1- ارتباط صرع و افسردگی.. 11

 

1-7-2-  علل بروز. 11

 

1-7-3- ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع. 12

 

1-7-4- داروهای ضدصرع و رفتارهای شبه افسردگی.. 14

 

1-7-5-  نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی.. 14

 

1-8- فلوکستین. 15

 

1-8-1- تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکستین.. 16

 

1-9- هسته سجافی پشتی. 18

 

1-9-1- ارتباط هسته سجافی پشتی و افسردگی.. 18

 

1-10- اضطراب.. 19

 

1-10-1- نواحی مغزی دخیل در اضطراب.. 19

 

1-11- مرگ سلولی. 20

 

1-12- آپاپتوز 21

 

1-12-1-  نقش آپاپتوز. 22

 

1-13- کاسپازها 22

 

1-13-1-  انواع کاسپازها 23

 

1-13-2- کاسپاز 3.. 23

 

فصل دوم : بر تحقیقات گذشته

 

2- مرروی بر تحقیقات گذشته. 11

 

2-1- اثرات جانبی دریافت داروهای ضدصرع بر تکوین و عملکرد مغز 11

 

2-2-  عوارض مصرف اتوسوکسیماید و سایر مهارکننده­ های کانال­های کلسیمی. 14

 

2-3- هدف.. 16

 

فصل سوم : مواد و روش­ها

 

3- مواد و روش­ها 56

 

3-1- مواد مورد نیاز 56

 

3-2- وسایل و دستگاه­ها 57

 

3-3- روش انجام کار 57

 

3-4- آزمون حرکتی Open field. 59

 

3-5- ماز بعلاوه مرتفع. 61

 

3-6- آزمون شنای اجباری. 62

 

3-7- آماده ­سازی محلول­های پرفیوژن. 64

 

3-7-1- پرفیوژن و خارج کردن مغز از جمجمه. 64

 

3-7-2- برش‌گیری.. 65

 

3-7-3- ایمونوهیستوشیمی.. 66

 

3-7-4- مطالعه میکروسکوپی.. 67

 

3-8- آنالیز آماری. 67

 

فصل چهارم : نتایج

 

4- نتایج. 69

 

4-1 مطالعه فعالیت حرکتی. 69

 

4-2- اضطراب.. 71

 

4-3- تأثیر دریافت اتوسوکسیماید بر آزمون شنای اجباری. 72

 

4-4- اثرات دریافت اتوسوکسیماید در دوره­ تکوین بر ناحیه­ی سجافی پشتی. 78

 

 

 

فصل پنجم : بحث و نتیجه ­گیری

 

5- بحث و نتیجه ­گیری. 83

 

منابع و مأخذ………………………………………………………………………. 86

 

 

 

 فهرست نمودارها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                         صفحه

 

نمودار 4-1-  مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های نر در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 69

 

نمودار 4-2- مقایسه میانگین تعداد دفعات عبور از خطوط موش­های ماده در گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در آزمون .Open field. 70

 

نمودار 4-3-  مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 71

 

نمودار 4-4- مقایسه میانگین مدت زمان حضور در بازوی باز در موش­های ماده  گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ماز بعلاوه مرتفع. 72

 

نمودار 4-5-  مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 73

 

نمودار 4-6- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین  موش­های ماده گروه­های کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 74

 

نمودار 4-7- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 75

 

 

نمودار 4-8- مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 76

 

نمودار 4-9- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 77

 

نمودار 4-10- مقایسه میانگین دفعات غوص در آزمون شنای اجباری در روز اول بین
موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید. 78

 

نمودار 4-11- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های نر گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 79

 

نمودار 4-12- مقایسه میانگین تعداد نورون­های CSP+ بین موش­های ماده گروه کنترل و دریافت کننده ساخارین و اتوسوکسیماید در ناحیه هسته سجافی پشتی. 80

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست شکل­ها

 

 

 

 

 

عنوان                                                                                                                صفحه

 

شکل 1-1- ساختار مولکول اتوسوکسیماید. 9

 

شکل1-2- ساختار مولکول فلوکستین.. 16

 

شکل 3-1- تست اسمیر (اسپرم­های موش صحرایی) 59

 

شکل 3-2- دستگاه تست فعالیت حرکتی.. 60

 

شکل 3-3- دستگاه ماز بعلاوه مرتفع.. 61

 

شکل 3-4- آزمون شنای اجباری.. 63

 

شکل 3-5- پرفیوژن.. 65

 

شکل 4-1-  هسته سجافی پشتی در گروه­های کنترل، شاهد و تیمار. 81

 

مقدّمه

 

 

 

 

 

1-1- صرع

 

 

 

صرع یک اختلال پیچیده عصبی می‌باشد که 1 تا 2 درصد از کلّ جمعیت جهان را مورد تأثیر قرار داده است. عفونت‌های سیستم عصبی مرکزی، شوک عاطفی، اختلالات متابولیک، الکل، تومورهای مغزی و مشکلات عروقی مغز از مهمترین عوامل زمینه‌ساز صرع هستند. صرع معمولاً قابل کنترل اما غیر قابل درمان است(Cascino, 1994) . تشنج مشخّصه اصلی صرع است و بیانگر فعّالیت نورونی غیر­طبیعی و بیش از حدّ مغز می­باشد که با یک الگوی خودبخودی، تکرار شونده و غیر قابل پیش‌بینی بروز می­ کند (Stafstrom, 2003). البته، تشنجی را مشخّصه صرع می‌دانیم که بدون عامل برانگیزنده خاصّی مثل افت قند خون و تب ظاهر شود.

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی

 

 

 

طبقه ­بندی تشنج­های صرعی در سال 1981 توسط اتّحادیه بین ­المللی مبارزه با صرع صورت گرفت (Okuma, 2004). این طبقه ­بندی بر اساس بیان بالینی تشنج و تصویر الکتروانسفالوگرام در طول و بین تشنج­ها به دست آمده است. تقسیم ­بندی عمده در این طبقه ­بندی شامل
تشنج­های جزئی و فراگیر است. در تشنج­های جزئی، تخلیه­های الکتریکی غیر­طبیعی در
ناحیه­ای موضعی از مغز شروع می­شوند. علائم، وابسته به آن بخشی از مغز است که تحت تأثیر قرار می­گیرد. این تخلیه­ها ممکن است موضعی باقی بمانند، یا ممکن است به سایر نقاط مغز گسترش یابند و تشنج­ها فراگیر شوند (تشنج­های فراگیر ثانویه[1]). در تشنج­های فراگیر، تشنج­ها در هر دو نیمکره مغز به طور همزمان شروع می­شوند. تشنج­های جزئی بیشتر در این چارچوب شرح داده می­شوند که اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار نگیرد تشنج ساده[2] و اگر هوشیاری تحت تأثیر قرار گیرد تشنج پیچیده[3] نامیده می­ شود. تشنج­های فراگیر بیشتر بر اساس اینکه به چه شیوه­ای بدن را تحت تأثیر قرار می­ دهند توصیف می­شوند، با این حال در همه آن­ها از دست دادن هوشیاری وجود دارد. این­ها شامل تشنج­های غائب[4]، میوکلونیک و تونیک – کلونیک
می­باشند (Morimoto et al., 2004). تشنج ژنرالیزه از نوع غائب که در اصل “Petit mal” نامیده می­ شود، یکی از چندین نوع تشنج است که در اواخر قرن هجدهم در فرانسه به عنوان”little illness” معرفی شد (Daly, 1968).

 

از هر هفده کودک مبتلا به صرع حدود ده کودک مبتلا به صرع غائب هستند. این اختلال عصبی در بین کودکان 5 تا 15 ساله که زمینه قوی ژنتیکی برای ابتلا به این بیماری را دارند شایع­تر است. این بیماری به واسطه دوره­ های کوتاه ناخودآگاهی که در آن هوشیاری مختل می­ شود مشخص شده است. صرع غائب، فاقد دوره­ های تشنج شدید بوده و در ثبت الکتروانسفالوگرافی به صورت دوره‌ای از فعالیت نورونی هماهنگ و یک الگوی اسپایک و امواجی با فرکانس تقریبی سه هرتزی مشخص می­ شود. تحریک­پذیری بیش از حدّ قشر مغز و بر همکنش آن با تالاموس مولّد الگوی ریتمی شاخص صرع غائب در حلقه تالاموکورتیکال است که در آن دوره­ های فعالیت انفجاری ریتمیک، حاصل اختلال در فعالیت نورون­های گابائرژیک هسته­های تالاموکورتیکال است که کانال­های کلسیمی نوع  Tبا آستانه پایین یک نقش مرکزی در ایجاد این الگو ایفا می­ کنند (Coulter et al., 1989).

 

جهش در زیر واحد γ2 رسپتورهای  GABAبا کاهش بیان این زیر واحد همراه خواهد بود. نتیجه‌اش کاهش وقایعی در قشر سوماتوسنسوری است که توسط رسپتور GABAA میانجی‌گری می­ شود و این امر مرتبط با صرع غائب در کودکان است
(Mcdonald et al., 2010).

 

به دلیل تعدادی از اختلالات مرتبط با تشنج غائب، درمان دارویی برای کودکان مبتلا به این بیماری موردنیاز است. در حال حاضر داروهای صرع غائب شامل والپروات سدیم[5]، اتوسوکسیماید[6] و لاموتریژین[7]  است (Matricardi et al., 2014).

 

[1] Secondry generalized seizures

 

[2] Simple seizure

 

[3] Complex seizure

 

[4] Absence seizures

 

[5] Valproate sodium

 

[6] Ethosuximide

 

[7] Lamotrigine

 

 

1-1) بیان مساله ………………………………………………………………………………………………..2

 

1–2) دلایل استفاده از نورونهای حلزون ………………………………………………………..…… 5

 

فصل دوم: بر تحقیقات پیشین

 

2-1) صرع ………………………………………………………………………………………………………  8

 

2-2) اسانس ­های گیاهی …………………………………………………………………..………………  9

 

2-3) اثرات بیولوژیک اسانس های گیاهی…………………………………………………………  10

 

2-3-1) اثرات سیتوتوکسیک اسانس ­ها …………………………………………………………..  10

 

2-3-2) اثرات موتاژنیک اسانس ­ها در سطح هسته و سیتوپلاسم ……………………... 10

 

2-3-3) اثرات انتی موتانژنیک اسانس ­ها…………………………………………10

 

 2-3-4) اثرات سرطان­زایی اسانس ­ها…………………………………………….11

 

2-4) ترکیبات اسانس ­ها و عملکرد آن­ها روی سیستم عصبی مرکزی و محیطی…… 11

 

2-4-1) اکالیپتول …………………………………………………………………………………………… 12

 

2-4-2) اوجنول ……………………………………………………………………………………………..13

 

2-4-3)منتول ………………………………………………………………………………………………. 13

 

2-4-4) سیترونلول ………………………………………………………………………………….……. 14

 

2-4-5) لینالول…………………………………………………………………………………...………….15

 

2-5) کانال­های یونی و مشارکت آنها در فعالیت الکتریکی نورون ها…………………… 17

 

2-5-1)کانال های کلسیمی …………………………………………………………………………. ….17

 

2-5-2-1) کانال های پتاسیمی وابسته به ولتاژ ………………………………………………… 19

 

2-5-2-2) کانالهای پتاسیمی وابسته به کلسیم ………………………………………………. 20

 

2-5-3) کانالهای سدیمی …………………………………………………………………….... ……… 21

 

2-5-3-1) جریانهای سدیمی گذرا و مداوم ………………………………………..…………..  22

 

2-6) تعدیل کانال های یونی توسط فسفوریلاسیون ………………………………………… 23

 

2-6-1) گیرنده متابوتروپیک……………………… ……………………………………………………23

 

2-7) پروتئین کینازها……………………………………………………………………………………..25

 

2-7-1) PKA و اثر بر کانال های یونی ……………………………………………………..…….. 25

 

 

 

2-7-2) PKC و اثر بر کانال های یونی ………………...…………………………………………. 27

 

فصل سوم: مواد و روش­ها

 

3–2) تشریح و آماده سازی گانگلیون عصبی جهت ثبت …………………………………… 31

 

3-3) محلول­ها و داروها ………………………………………………………....…………...………. 32

 

3-4) ثبت داخل سلولی ………………………………………………………………………………… 32

 

3-5) مراحل آزمایش ……………………………………………………………………….…………… 34

 

3-6) پارامترهای الکتروفیزیولوژیک مورد مطالعه …………………………………………… 34

 

3-7) آزمون آماری ………………………………………………………………………………………. 36

 

فصل چهارم: نتایج

 

4-1) ویژگی های فعالیت خودبخودی و برانگیخته نورون های حلزون در شرایط کنترل…………………………………………………………………………………………………………… 38

 

4-2) اثرات غلظت­های 1/0 و 2/0 میلی­مولار لینالول بر ویژگی­های الکتروفیزیولوژیک نورون­های حلزون ………………………………………………………………………………………….. 39

 

4-2-1) ویژگی های پتانسیل عمل خود بخودی در حضور لینالول 1/0 میلی مولار 39

 

4-2-2) ویژگی های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور لینالول 2/0 میلی مولار .47

 

4-3) ویژگی های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور لینالول و مهار کننده های کانال های کلسیمی نیکل کلرید و نیفدیپین …………………………………………………….. 51

 

 

 

 

 

4-4) ویژگی های پتانسیل عمل خودبخودی در حضور لینالول و مهارکننده­ های  پروتئین کینازها،کلریترین و H89 …………………………………………………………………… 53

 

فصل پنجم: بحث و نتیجه گیری
5-1) بحث …………………………………………………………………………………………………….. 57

 

5-1-1) تغییر در ویژگی های پتانسیل عمل در حضور لینالول …………………………… 57

 

5-1-2) تغییر در فعالیت نورونی و بروز الگوی burst در حضور لینالول………..……….60

 

5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده ……………………………………………………………. 63

 

فهرست منابع و ماخذ …………………………………………………………………………………….. 65

 

 

 

 

 

 

 

فهرست شکل­ها

 

 

 

 

 

عنوان…………………………………………………………………………………………………………صفحه

 

 

 

شکل 3-1. حلزون باغی …………………………………………………………………………...……. 30

 

شکل 3-2.گانگلیون تحت مری تثبیت شده در محفظه ثبت ……………………...…….. 31

 

شکل 3-3. نمایی از وسایل ثبت داخل سلولی ……………………………………………….. 33

 

شکل 3-4. نحوه اندازه گیری برخی پارامترهای پتانسیل عمل …………………...…… 35

 

شکل4-1. الگوی فعالیت خودبخودی نورون در شرایط کنترل، 5 و 10 دقیقه پس از مجاورت با غلظت 1/0 میلی مولار لینالول ………………………………………………………… 40

 

شکل 4-2. مقایسه پتانسیل ثبت شده از یک نورون در سه زمان کنترل، 5 دقیقه و 10 دقیقه پس از افزودن لینالول ……………………………………………………………………… 42

 

شکل 4-3. الگوی فعالیت خودبخودی در شرایط کنترل، 3 دقیقه پس از مجاورت با غلظت 2/0 میلی مولار لینالول و پس از شستشوی محفظه حاوی لینالول با رینگر نرمال حلزون ……………………………………………………………………………………………….. 48

 

 

 

 

 

شکل4-4. مقایسه پتانسیل ثبت شده از یک نورون در دو زمان کنترل و 2 دقیقه پس از افزودن لینالول 2/0 میلی مولار ……………………………………………………………………..49

 

شکل 4-5. پس از بروز فعالیت burst در نتیجه افزودن لینالول 2/0 میلی مولار NiCl به محفظه ثبت اضافه گردید ………………………………………………………………………….. 52

 

شکل 4-6. پس از بروز فعالیت burst در نتیجه افزودن لینالول 2/0 میلی مولار، نیفدیپین به محفظه ثبت اضافه گردید ……………………………………………………..…….. 53

 

شکل 4-7. پس از بروز فعالیت burst در نتیجه افزودن لینایول 2/0 میلی مولار، H89 به محفظه ثبت اضافه گردید ………………………………………………………..……..………… 54

 

 

 

شکل 4-8. پس از بروز فعالیت burst در نتیجه افزودن لینالول 2/0 میلی مولار، کلریترین به محفظه ثبت اضافه گردید ……………………………………………....………….. 55

 

 

 

 

 

فهرست نمودارها و جدول­ها

 

 

 

 

 

عنوان…………………………………………………………………………………………………………صفحه

 

 

 

نمودار 4-1. مقایسه میانگین پتانسیل استراحت غشاء و فرکانس پتانسیل عمل در شرایط کنترل و در 5 و 10 دقیقه پس از افزودن غلظت 1/0 میلی مولار لینالول به رینگر حلزونی نرمال………………………………………………………………………………………..39

 

نمودار 4-2. مقایسه استانه و دامنه در  پتانسیل عمل ثبت شده در حضور غلظت 1/0 میلی ­مولار لینالول …………………………………………………………………………………………. 41

 

نمودار 4-3. مقایسه میانگین سطح زیر منحنی، فاصله بین پتانسیل‌های عمل و طول مدت پتانسیل عمل در شرایط کنترل و در 5 و 10 دقیقه پس از افزودن غلظت 1/0 میلی مولار لینالول به رینگر حلزونی نرمال (8=n) ………………………………………….. 43

 

نمودار 4-4. مقایسه میانگین دامنه AHP و طول مدت AHP بین سه حالت کنترل، 5 و 10 دقیقه پس از کاربرد لینالول 1/0 میلی مولار (8=n) …………………………………… 44

 

n) …….. 45

 

نمودار 4-6. مقایسه میانگین مدت دوره مهاری بعد از فعالیت برانگیخته پس از تزریق جریان های دپلاریزان (nA1-2) در شرایط کنترل و 10 دقیقه پس از افزودن غلظت 1/0 میلی مولار لینالول به رینگر حلزونی نرمال (6=n) ……………………………………………. 46

 

n). ………….. 49

 

نمودار 4-9. مقایسه میانگین مدت دوره مهاری بعد از فعالیت برانگیخته پس از تزریق جریان‌های دپلاریزان(nA2-1) در شرایط کنترل و در 10 دقیقه پس از افزودن غلظت 2/0 میلی مولار لینالول به رینگر حلزونی نرمال (6=n)……………………………………….50

 

جدول 4-1. مقاومت ورودی سلول در شرایط کنترل و 10 دقیقه پس از کاربرد لینالول 1/0 میلی مولار ……………………………………………………………………………………………… 47

 

جدول 4-2. مقاومت ورودی سلول در شرایط کنترل و 10 دقیقه پس از کاربرد لینالول 2/0 میلی مولار

 

……………………………………………………………………………………………… 50

 

بیان مساله

 

 

 

صرع از جمله اختلالات سیستم عصبی مرکزی است که در آن یک ناحیه محدود مغزی و یا نواحی گسترده­ای از مغز فعالیت­های کنترل نشده خود­بخودی نشان می­دهند. این بیماری مجموعه ­ای از سندرم­های جداگا­نه است که یا اولیه­اند ویا متعاقب صدما­ت مغزی به وجود می­آیند. کانون صرع­زا می ­تواند به وسیله فاکتورهای متفاوت و متنوع ژنتیکی و محیطی ایجاد شود (Cavalheiro et al., 1991; Lopez da Silva et al., 1992). شواهدی مبنی بر دخالت تغییر در سیستم­های نوروترنسمیتری مختلف به ویژه گلوتامات، آسپارتات و گابا در ایجاد صرع وجود دارد (Pinto et al., 2005). به طور کلی تغییر در الگوی فعالیت سیناپس­ها و مختل شدن عملکرد کانال­های یونی، بعنوان مکانیسم­های اصلی زمینه­ ساز حمله­های صرعی شناخته شده ­اند (Nobels, 2003; Wuttke and Lerche, 2006).

 

اسانس ­های گیاهی[1] و انواع عصاره­های گیاهی از رایج­ترین فراورده­های استخراجی از گیاهان هستند که در طب سنتی و نوین جهت درمان صرع مصرف می­شوند. اسانس ­های روغنی به دلیل تبخیر شدن در دماهای معمولی روغن­های فرار نیز نامیده می­شوند. ترپن­ها و فنیل­پروپانوئیدها دو دسته گسترده از اسانس ­های روغنی هستند (de Almeida et al., 2011). این محصولات حاوی طیف وسیعی از ترکیبات با ویژگی­های ساختمانی متنوع هستند که برخی از آنها قادرند از بروز الگوی فعالیت صرعی در نورون­ها جلوگیری کنند. اثرات درمانی چنین ترکیباتی غالباً برایند برهم کنش و تاثیر چندین ترکیب است که می­توانند تقویت کننده (سینرژیک) یا مخالف هم باشند. تصور عمومی مبنی بر بی­ضرر بودن فراورده­های گیاهی باعث شده که در بسیاری موارد بیماران به خود درمانی با چنین محصولاتی روی آورند و حتی پزشک معالج خود را از مصرف چنین ترکیباتی آگاه نکنند که می ­تواند برهم­کنش نامطلوب با داروهای تجویز شده توسط پزشک را به دنبال داشته باشد (Spinella, 2001; Ruha et al., 2003). شناسایی مکانیسم­های دخیل در اثرات فراورده­ای گیاهی با پتانسیل درمانی می ­تواند ضمن کمک به کاربرد موثرتر آنها در درمان صرع از بروز برهم­کنش­های نامطلوب نیز جلوگیری نماید.

 

مونوترپن­ها از جمله رایج­ترین ترکیباتی هستند که هم در فراورده­های گیاهی با اثر صرع زا[4] و هم فراورده­هایی با اثرات ضد صرعی حضور دارند (Burkhard et al., 1999). این ترکیبات با فرمول مولکولیC10H16  به طور وسیعی در گیاهان و به ویژه در اسانس ­های روغنی یافت می شوند (Ishida, 2005) و با تعدیل سیستم گاباارژیک و گلوتاماترژیک اثرات ضد صرعی خود را اعمال می­ کنند (Sayyah et al., 2004). به برخی از مونوترپن­ها از جمله لینالول[5]، اوجنول[6]، منتول[7] و لیمونن[8] اثرات ضد­صرعی نسبت داده شده است (Burkhard et al., 1999).

 

لینالول، مونوترپنی است که به عنوان ترکیب اصلی در بسیاری از اسانس ­های روغنی معطر وجود دارد. مطالعات متعددی تاثیر آرام­بخشی و ضد صرعی لینالول را گزارش کرده ­اند. گیاهانی مانند گشنیز Coriandrum sativum و برگ­بو Laurus nobilis که در طب سنتی به عنوان ترکیبات ضد تشنج به کار رفته و اثرات ضد صرعی آنها تایید شده حاوی لینالول هستند (Elisabetsky et al., 1995; Sayyah et al., 2002). اثرات آرام­بخشی و خواب­آوری روغن Aniba rosaeodora، به میزان بالای لینالول در آن نسبت داده شده است (de Almeida et al., 2009a).

 

رسپتورهای NMDAنقش کلیدی در تولید وگسترش حملات صرعی دارند. جلوگیری از رهایش و تاثیر تحریکی گلوتامات از طریق مهار رقابتی رسپتورهای NMDA به عنوان مکانیسم اصلی اثرات ضد صرع این مونوترپن پیشنهاد شده است. در تحقیقات مختلف نشان داده شده است که لینالول اثر ضد تشنجی خود را از طریق اثر مهاری روی متصل شدن گلوتامات در کورتکس موش صحرایی و تاثیر بر روی انتقالات گاباارژیک و گلوتامات ارژیک ایجاد می­نماید  (Brum et al., 2001). de Almedia وهمکاران با توجه به تاثیر این روغن در کاهش تحریک­پذیری عصبی و کاهش دامنه­ پتانسیل عمل در عصب سیاتیک و نظر به فقدان رسپتورهای NMDA یا گابا در تنه­ی عصب پیشنهاد کرده ­اند که این تاثیر تا حدودی از طریق تاثیر بر کانال­های یونی مانند مهار کانال­های سدیمی وابسته به ولتاژ یا افزایش کنداکتانس پتاسیمی اعمال می­ شود (de Almedia et al., 2009). از آن جایی که تعدیل کانال­های وابسته به ولتاژ به وسیله داروها یک اصل درمانی است، لینالول ممکن است از این طریق با فرایندهای سلولی مرتبط با صرع تداخل نماید  .(Altrup et al., 2003)

 

 

 

[1]Essential oils

 

[2] Terpens

 

[3] Phenylpropanoids

 

[4] Epileptogene

 

[5] linalool

 

[6] Eugenol

 

[7] Menthol

 

[8] limonene

در سالهای گذشته آنالیز ارتجاعی، بیشترین کاربرد را جهت تحلیل و بررسی رفتار سازه ها در مقابل زلزله داشته است، اما عملکرد سازه ها در زلزله ها نشان داده است که صرفاً تحلیلهای ارتجاعی برای این منظور کافی نیستند. آنالیز دینامیکی تاریخچه زمانی غیر خطی، دقیق ترین روش جهت بررسی رفتار سازه ها هنگام زلزله است، اما این روش بسیار وقت گیر و پیچیده است. در این شیوه برای آنالیز سازه نیاز به مجموعه ای از شتابنگاشتهای مختلف می باشد تا بتوان بر اساس نتایج بدست آمده از آنالیزهای انجام شده تصمیم مقتضی گرفت، ضمن اینکه تصمیم گیری در مورد نتایج بدست آمده نیاز به دانش و تخصص کافی در این زمینه دارد.
در پی مشکلات عنوان شده پژوهشگران پیوسته به دنبال روشی بوده اند که بتواند با سرعت بالاتری سازه ها را در ناﺣﯿﮥ غیر خطی تحلیل کند. در این راستا ایدﮤ تحلیل استاتیکی فزایندﮤ غیر خطی در سال 1975 توسط محققین مطرح گردید و گامهای اولیه در این زمینه برداشته

 شد.

در روش مذکور، موسوم به آنالیز پوش آور متداول، سازه تحت الگوی بارگذاری ثابت تا تغییر مکان معینی موسوم به تغییر مکان هدف جلو برده می شود، مگر اینکه فروریزش سازه زودتر از رسیدن به تغییر مکان هدف رخ دهد. بعد از انجام آنالیز قادر به استخراج نتایجی از قبیل منحنی ظرفیت سازه، تغییر مکان نسبی طبقات، نیروهای داخلی اعضاء و دیگر پاسخهای لرزه ای سازه خواهیم بود .
لازم به ذکر است در طی سالهای اخیر تحلیل پوش آور به عنوان یک فرایند کاربردی نقش موثری در جهت پیشرفت و توسعه آنالیز های لرزه ای بر مبنای عملکرد داشته است و به طور گسترده ای در آیین نامه ها و دستوالعمل های بهسازی لرزه ای سازه ها مورد استفاده قرار گرفته است. در طی فرایند تحقیقات به عمل آمده در مورد روش های پوش آور از سوی محققین و در جهت رفع معایب پوش آور مرسوم که قادر نمی باشد اثر مودهای بالاتر و اثر تغییر مشخصات مودال سازه در طول تحلیل ناشی از تسلیم اعضاء در نظر بگیرد روش های پوش‌آور جدیدی براساس مفاهیم ترکیب مودال سازه ارائه گردیده است. در سال 2002 روش MPA[1]توسط چوپرا وگوئل پیشنهاد شد. در این روش چندین تحلیل پوش‌آور با الگوی بار متناسب با اشکال مودی الاستیک چند مود اول انجام گرفته سپس پاسخ لرزه‌ای سازه از ترکیب پاسخ‌های حاصل از هر مود با بهره گرفتن از روش ترکیب مجموع مربعات (SRSS) بدست می‌آمد. از آنجایی که در مودهای بالاتر افزایش جابجایی بام متناسب با افزایش جابجایی سایر طبقات نمی‌باشد و حتی در برخی موارد با افزایش برش پایه طبقه بام در جهت عکس حرکت می‌کند لذا استفاده از جابجایی بام به عنوان نقطه کنترل تغییر مکان در مودهای بالاتر با ابهاماتی روبه‌رو بوده است. در سال 2004 چوپرا وگوئل برای رفع این نقیصه روش MMPA[2] ارائه کردند. در تمام این تحلیل‌ها به علت آنکه الگوی بارگذاری ثابت است و باتوجه به کاهش سختی در طی تحلیل الگوی بار بهنگام نمی شود همچنان این آنالیز ها ازنتایج خوبی برخوردار نبود.
پس از چوپرا وگوئل با انجام مطالعات‌و بررسی‌ها در جهت رفع نواقص روش های قبلی، روش هایی ابداع شد که در هرمرحله با کاهش سختی ناشی از تسلیم اعضاء بارگذاری بهنگام می شود و در سالهای اخیر توسط آنتونیو و پینهو جدیدترین روش های پوش‌آور تطبیقی APA[3] که به صورت یک مدل تحلیل فیبری (Fiber)تحت عنوان روش های FAP[4]وDAP[5]توسعه یافته است. در ادامه پس از بر آنالیز های لرزه ای مورد استفاده در آئین نامه ها به شرح کامل آنالیز استاتیکی غیر خطی خواهیم پرداخت.
 

1-1) بیان مساله …………………………………………………………………………………………………………………………2

 

1-2) ترکیبات ارگانوفسفره ………………………………………………………………………………………………………. 3

 

1-3) افسردگی  ……………………………………………………………………………………………………………………….. 4

 

فصل دوم: بر اطلاعات موجود

 

2-1) ترکیبات ارگانوفسفره ………………………………………………………………………………………………………. 8

 

2-2) سیستم سروتونرژیک ………………………………………………………………………………………………………. 9

 

2-3) تشنج­های صرعی ………………………………………………………………………………………………………….. 13

 

2-4) طبقه بندی تشنج­های صرعی ………………………………………………………………………………………. 13

 

2-5) مکانیسم تشنج­های صرعی …………………………………………………………………………………………… 14

 

2-6) کیندلینگ ……………………………………………………………………………………………………………………… 17

 

2-7) داروهای ضد تشنجی ……………………………………………………………………………………………………. 18

 

2-7-1) فنوباربیتال ………………………………………………………………………………………………………………… 19

 

2-7-2) اتوسوکسیماید ………………………………………………………………………………………………………….. 20

 

2-7-3) اسکاپولامین ……………………………………………………………………………………………………………… 21

 

2-8) افسردگی ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23

 

2-9) علل بروز ……………………………………………………………………………………………………………………….. 23

 

2-10) افسردگی و صرع ………………………………………………………………………………………………………… 24

 

2-11) ساختارهای مغزی مشترک در افسردگی و صرع ………………………………………………………. 25

 

2-12) کیندلینگ در مطالعه ارتباط صرع و افسردگی …………………………………………………………. 27

 

2-13) نقص انتقال سروتونرژیک و افسردگی ……………………………………………………………………….. 31

 

2-14) نقص انتقال سروتونرژیک و صرع ……………………………………………………………………………….. 32

 

2-15) فلوکسیتین …………………………………………………………………………………………………………………. 33

 

2-16) تنظیم انتقال سروتونرژیک توسط فلوکسیتین ………………………………………………………….. 34

 

2-17) هدف ………………………………………………………………………………………………………………………….  35

 

فصل سوم: مواد و روش­ها

 

3-1) مواد مورد استفاده …………………………………………………………………………………………………………. 38

 

3-2) وسایل و دستگاه­ها…………………………………………………………………………………………………………. 39

 

3-3) روش انجام کار ……………………………………………………………………………………………………………… 39

 

 

3-4) آزمون شنای اجباری …………………………………………………………………………………………………….. 41

 

3-5) تست ترجیح مزه …………………………………………………………………………………………………………… 42

 

3-6) آزمون آماری …………………………………………………………………………………………………………………. 43

 

فصل چهارم: نتایج

 

4-1) تأثیر مجاورت با کورپیریفاس در دوره نوزادی بر تشنچ حاد در ابتدای دوره نوجوانی و بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………. 45

 

4-2) تأثیر دریافت کورپیریفاس در ابتدای دوره پس از تولد بر فرایند کیندلینگ در دوره بلوغ …………………………………………………………………………………………………………………………………………………. 51

 

4-3) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون شنای اجباری بعد از کیندلینگ ………………………… 53

 

4-4) تأثیر دریافت کورپیریفاس بر آزمون ترجیح مزه بعد از کیندلینگ ……………………………… 54

 

فصل پنجم: بحث و نتیجه ­گیری

 

5-1) بحث ……………………………………………………………………………………………………………………………… 56

 

5-1-1) تأثیر کورپیریفاس بر تشنج حاد ………………………………………………………………………………. 56

 

5-1-2) تأثیر کورپیریفاس بر کیندلینگ ………………………………………………………………………………. 58

 

5-1-3) تأثیر کورپیریفاس بر افسردگی ………………………………………………………………………………… 59

 

5-2) نتیجه ­گیری …………………………………………………………………………………………………………………… 62

 

5-3) پیشنهادات برای مطالعات آینده …………………………………………………………………………………… 63

 

فهرست منابع و ماخذ ……………………………………………………………………………………………………………… 64

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

فهرست نمودارها

 

 

 

 

 

عنوان……………………………………………………………………………………………………………………………..صفحه

 

 

 

نمودار4-1) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..46

 

نمودار4-2) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..46

 

نمودار4-3) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………..47

 

نمودار4-4) مقایسه میانگین تاخیر در شروع اولین علائم تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …………………………. 48

 

نمودار 4-5) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف ….. 49

 

نمودار4-6) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 30 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 49

 

نمودار 4-7) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای نر 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 50

 

نمودار4-8) مقایسه میانگین غلظت آستانه پنتیلن تترازول برای شروع تشنج موشهای ماده 60 روزه در گروه دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد پس از دریافت پیش­تیمارهای مختلف …… 51

 

نمودار 4-9) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلن­تترازول بین موشهای نر از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد …………………………………………52

 

نمودار 4-10) مقایسه میانگین شدت فعالیت صرعی در طی دوره کیندلینگ با پنتیلن­تترازول بین موشهای ماده از گروه دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد ……………………………………..52

 

نمودار 4-11) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز اول بین گروه های دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد …………………………………………………………………………53

 

نمودار 4-12) مقایسه میانگین مدت زمان عدم تحرک در آزمون شنای اجباری در روز دوم (پس از دریافت فلوکسیتین) بین گروه های دریافت کننده کورپیریفاس و شاهد ………………….53

 

نمودار 4-13) مقایسه بین گروه های دریافت کننده کورپیریفاس و گروه شاهد براساس ترجیح محلول ساخارین به آب در آزمون ترجیح مزه …………………………………………………………………………54

-بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد— 17
2-3 ضریب بار فروریزش——— 19
2-4 ضریب حد بالای فروریزش—- 21
2-5 ضریب حد پائین فروریزش— 25
2-6تحلیل گام به گام برای یک قاب ساده با اثر متقابل P-Mبلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد———– 30
2-7 مباحثات و تحقیقات عددی- 48
2-8 نتایج- 53
فصل سوم « محدوده تخریب قاب های فولادی تحت بارهای لرزه ای بوسیله مقایسه با تحلیل استاتیکی غیر خطی »
3-1مدلسازی و تحلیل ها 55
3-1-1قاب یک دهانه –یک طبقه 56
3-1-2قاب یک دهانه –دو طبقه 59
3-1-3قاب یک دهانه –سه طبقه 62
3-1-4قاب یک دهانه –چهار طبقه 66
3-1-5قاب چهار دهانه –یک طبقه 70
3-1-6قاب چهار دهانه –دو طبقه 73
3-1-7قاب چهار دهانه –سه طبقه- 76

 

3-1-8قاب چهار دهانه –چهار طبقه—————- 79
3-1-9قاب شش دهانه –یک طبقه- 83
3-1-10قاب شش دهانه -دو طبقه- 86
3-1-11قاب شش دهانه –سه طبقه—————- 89
3-1-12قاب شش دهانه –چهار طبقه————– 93
3-1-13قاب شش دهانه –پنج طبقه————— 96
3-1-14قاب پنج دهانه –هفت طبقه————— 100
3-1-15قاب پنج دهانه –هشت طبقه————— 104
3-1-16قاب پنج دهانه –نه طبقه– 108
3-1-17قاب پنج دهانه –ده طبقه- 112
3-1-18قاب پنج دهانه –پانزده طبقه————— 117
فصل چهارم « نتیجه گیری »
منابع و مأخذ-بلافاصله پس از پرداخت لینک دانلود فایل در اختیار شما قرار می گیرد– 131
چكیده
در روش‌های طراحی لرزه‌ای متداول، طراحی مقدماتی بیشتر ساختمان‌ها براساس نیروهای استاتیكی معادل پایه‌گذاری شده است.طریقة توزیع این نیروهای استاتیكی به انتخاب و با قضاوت مهندسی به نظر می‌رسد(مقدم 2009). همچنین توزیع این نیروهای استاتیكی در ارتفاع (و درنتیجه سختی و مقاومت آنها) براساس مدهای ارتعاشی الاستیک می‌باشد (Green, 1981).بهرحال، ساختمان‌ها درطول چند زلزله نمی‌توانند الاستیک باقی بمانند و معمولاً دستخوش تغییرشكل غیرخطی می‌شوند. بنابراین، بكارگیری چنین قراردادی در توزیع نیروهای لرزه‌ای، لزوماً بهترین عملكرد سازه را منجر نمی‌شود(کرمی 2004). بهرحال در آئین‌نامه‌های مدرن طراحی براساس عملكرد، پایة طراحی از مقاومت به سمت تغییرشكل‌ها به پیش می‌رود. (مقدم، سال2009). همانگونه که بیان گردید تحلیل استاتیکی خطی نمی تواند رفتار واقعی سازه را نشان دهد. ازطرفی تحلیل سازه‌ها براساس بارهای دینامیكی نیز مشكلات خاص خود را دارد. برخی از این مشكلات عبارتند از:
1) نبود دانش فنی
2) كمبود متخصص این فن
3) زمان‌بر بودن و به طبع آن هزینة‌بر بودن این نوع تحلیل سازه‌ها
در این پایان نامه ضرایب تخریب قابهای ساختمانی فولادی با شرایط متفاوت با روندهای متفاوت برآورد شده است این روندها عبارتند از:
1- تحلیل پوش آور غیر خطی كنترل شونده توسط تغییر شكل 2- حدود بالا و یا تئوری جنبشی 3- حدود پائین و یا تئوری استاتیك. می‌توان نتایج را مشاهده و مقایسه نمود.